Era filho de Francisco José de Melo, 3º senhor de Vila Verde de Ficalho, e de D. Isabel Josefa de Breyner de Meneses que veio a ser a primeira condessa de Ficalho. Provinha, portanto, da família dos Melos de Serpa e senhores de Ficalho, os quais detinham bastos bens fundiários e haviam granjeado uma posição prestigiada e influente na corte. Tendo falecido o seu pai quando tinha ainda poucos meses de idade, Pedro de Melo terá sido criado sobre a tutela da mãe, sobretudo em Lisboa e na corte, onde D. Isabel Josefa desempenhava a função de camareira mor da rainha D. Mariana Vitoria de Bourbon, não obstante de eventuais estadias nos domínios da família no Alentejo.
Enquanto último filho dos senhores de Ficalho, Pedro de Melo Breyner estava destinado a ingressar numa carreira conducente com a sua condição, estando afastado da sucessão do grosso dos bens da família herdados pelo seu irmão mais velho e sucessor da chefia da cada, António José de Melo. Inicialmente ter-se-á pensado em preparar Pedro de Melo para uma carreira eclesiástica. Com efeito, os primeiros estudos visavam a sua preparação para tal carreira, datando de 1770 a sua matrícula na Faculdade Cânones da Universidade de Coimbra onde estudou como porcionista do colégio de São Paulo, adquirindo o bacharelato, em 1776, e completando a formatura no ano de 1777, vindo ainda a obter a Licenciatura, em 1778. Pedro de Melo Breyner optou, no entanto, por abandonar as perspetivas de uma vida eclesiástica, enveredando antes por uma carreira na jurisprudência. Terá aprofundado as suas competências nos anos seguintes na presença do doutor Francisco Martins Sampaio, advogado da Casa da Suplicação de Lisboa que lhe terá dado lições no seu escritório. Não terá, no entanto, perdido a ligação à sua casa, tendo recebido do seu irmão António José de Melo, senhor de Vila Verde de Ficalho, uma “mesada” entre os anos de 1782 e 1798, tratando pontualmente de assuntos relativos à família.
Pedro de Melo Breyner foi eleito sócio da Academia Real das Ciências no dia 22 de maio de 1780, tendo sido nomeado membro da comissão do Dicionário da Língua Portuguesa, durante a sessão de académicos de 6 de dezembro de 1780. Nesse mesmo ano o eu irmão, Domingos de Melo Breyner foi feito sócio, enquanto José de Melo Breyner, também seu irmão, foi eleito 7 anos depois, em 1787, consolidando desde início a presença dos filhos da casa de Ficalho na agremiação. Acrescente-se ainda que a sua irmã D. Teresa Josefa de Melo Breyner, condessa do Vimieiro, submeteu sob anonimato a obra
Em 1784, Pedro de Melo foi feito desembargador da Relação e Casa do Porto, tendo-lhe D. Maria I feito mercê do lugar ordinário de desembargador da Casa da Suplicação em início de 1787. Nesse mesmo ano foi nomeado pela soberana como fiscal da Junta dos Três Estados. Três anos depois, em 1790, recebeu o hábito da Ordem de Cristo. No ano seguinte, em 1791, foi feito desembargador da Mesa dos Agravos da Casa da Suplicação e deputado do Conselho da Fazenda e Estado das Senhoras Rainhas.
Casou em Alcântara, em outubro de 1793, com D. Ana Rufina de Melo, senhora de Melo, herdeira e administradora do vínculo da Quinta do Vale de Flores, na Comarca da Guarda, e detentora de outras propriedades. A este património do casal foram-se acrescendo vários outros bens adquiridos por herança, tendo Pedro de Melo Breyner cumulado património de alguns familiares ao longo das décadas seguintes como aconteceu com os bens da sua irmã, D. Teresa Josefa de Melo Breyner, condessa do Vimieiro, falecida em 1794, ou do seu primo, o Principal Miranda, Patriarca eleito de Lisboa, que faleceu em 1815.
A sua prosperidade material ou financeira foi sendo complementada por um percurso de sucesso na magistratura e com a acumulação de diversos cargos. No ano de 1799 foi feito deputado da Junta da Administração do Tabaco e, em 1800, foi promovido a governador das justiças da Relação do Porto, cargo que ainda desempenhava em 1804. Em março de 1805, em reconhecimento dos seus serviços é lhe outorgada pela coroa uma carta de senhorio sobre a Vila de Trofa.
É de assinalar que Pedro de Melo Breyner terá passado a exercer, no decorrer das suas funções como magistrado no Porto, amplos poderes na governação dos territórios setentrionais do país, sendo-lhe conferida a incumbência de inspetor das estradas do Douro. É-lhe, por isso, atribuída a responsabilidade de ordenar a construção da ponte de barcas que unia o Porto a Vila Nova de Gaia nos primeiros anos do século XIX, bem como supervisionar a execução de obras significativas de melhoramento e viabilização da estrada da Serra do Marão.
Em novembro de 1807, com a iminência da primeira invasão francesa e a partida da corte para o Brasil, Pedro de Melo informa a corte de que estava disposto a rumar a Lisboa para servir no que fosse necessário, sendo então apontado pelo príncipe D. João como membro da regência que governaria o reino na sua ausência, nomeando-o ainda para presidente do Erário Régio. Ocupado o país pelas forças do general Junot e desmantelada a regência instituída por D. João, é estabelecido um conselho de governo encabeçado por Junot que administra Portugal em nome do imperador Napoleão. Neste contexto, o governo de ocupação nomeia Pedro de Melo Breyner como conselheiro da Repartição do Interior. O desempenho destas funções durante a ocupação das forças napoleónicas valeram-lhe acusações de colaboracionismo com os invasores que terão levado ao seu afastamento de cargos administrativos após as forças anglo-portuguesas terem expulsado os exércitos de Napoleão, em 1809. Pedro de Melo ter-se-á sentido impelido a responder a tais acusações e a endereçar um requerimento à coroa, no qual justificava as suas ações, repudiava as acusações de traição e pedia a sua reintegração em cargos governativos. D. João viria a considerar este requerimento, julgando Pedro de Melo livre de culpas e ilibando-o das acusações de traição que lhe foram feitas, em dezembro de 1809.
No ano de 1815, ter-se-á dirigido à corte no Rio de Janeiro, onde deverá ter permanecido por mais de dois anos. Em agosto de 1818 foi nomeado enviado extraordinário e ministro plenipotenciário junto da Santa Sé, instalando-se em 1819 em Roma. Exerceu funções durante um período não desprovido de tensões entre a coroa portuguesa e o papado, como bem sinaliza o elogio histórico que lhe foi feito em 1834, por Francisco de Paula Sousa e Villas-Boas . Terá integrado então a sociedade literata da Academia Tiberina de Roma. Foi também neste período que a sua esposa, D. Ana Rufina de Melo terá falecido no ano de 1821, em Roma onde residia com o marido. Pedro de Melo terá deixado a cúria romana em 1822, onde deixou de exercer a função de ministro plenipotenciário, estabelecendo-se de imediato na corte de Nápoles e depois em Génova, regressando apenas a Lisboa no ano de 1824. Poucos meses após o seu regresso à corte, em agosto de 1825, é nomeado por D. João VI enviado extraordinário e ministro plenipotenciário junto do rei de França.
Durante a sua estadia em França, em abril de 1826, Pedro de Melo Breyner ter-se-á encarregado de enviar vários exemplares de um opúsculo dedicado às traduções francesas da obra de Camões, da autoria do helenista Giovanni Battista Mabellini professor em Paris, para Academia das Ciências de Lisboa, o que levou à apresentação desse trabalho aos académicos e, posteriormente, à integração de Mabellini como sócio da Academia.
A estadia de Pedro de Melo na corte francesa terá sido, contudo, curta, pois após a morte de D. João VI, em 1826, foi chamado a chefiar o Ministério dos Negócios Eclesiásticos e da Justiça no mês de agosto, após a ascensão de D. Maria II ao trono e a promulgação da Carta Constitucional. Em finais de outubro foi ainda nomeado conselheiro de Estado a título vitalício. Pedro de Melo Breyner, um firme opositor ao partido miguelista, seria demitido das suas funções logo em 16 de dezembro de 1826.
Face à sua oposição ao poder crescente de D. Miguel e das forças anticonstitucionais, Pedro de Melo Breyner foi preso na torre do forte de São Julião da Barra na noite de 26 de maio de 1828, vindo a ser posteriormente transportado para o forte do Bugio onde permaneceu encarcerado por dois anos. Foi transportado de novo para São Julião da Barra em dezembro de 1830, onde veio a falecer com 79 anos de idade. O seu corpo foi depois trasladado e sepultado na igreja do Convento de Nossa Senhora da Boa Viagem.