Filho de Lourenço Aires de Sá e Melo e de sua mulher Maria Inês, nasceu em Anadia, na freguesia de São Paio dos Arcos, e foi batizado em 7 de junho de 1715. Sabe-se muito pouco sobre os anos que antecederam a sua entrada na vida pública. Residia na sua quinta da Várzea, nos arredores de Coimbra quando, em 27 de março de 1735, desposou Sebastiana Inês. O casal teve duas filhas, Sebastiana e Maria, que vieram a ingressar no Convento de Jesus de Aveiro. Tendo enviuvado, matrimoniou-se, em 2 de agosto de 1752, com sua prima Mariana Antónia de Sá Pereira de Meneses, irmã do diplomata José de Sá Pereira e sobrinha do 1.º visconde de Alverca. Deste segundo enlace nasceram João Rodrigues de Sá e Melo, Maria das Neves e Maria Antónia. Em 13 de maio de 1738, Aires de Sá e Melo tornou-se familiar do Santo Ofício. Haviam-no sido igualmente seu pai, seu sogro e um tio materno. Em 26 de agosto de 1760 recebeu o hábito da Ordem de Cristo. Entretanto, foi sucessivamente moço-fidalgo, escudeiro fidalgo e cavaleiro fidalgo da casa real.
Aos 45 anos, iniciou funções como ministro plenipotenciário de Portugal em Nápoles, tendo partido em setembro e chegado no dia de Natal de 1760. Em julho de 1763, foi informado que D. José I o iria transferir, com a categoria de embaixador, para Madrid. Aqui permaneceu de dezembro desse ano a começos de 1775. Em ambas as capitais Aires de Sá e Melo foi um ativo agente da campanha que a corte de Lisboa levava a efeito contra a Companhia de Jesus e não é impossível que tenha sido um dos que mais influenciou a decisão de a expulsar de Espanha, tomada em 1767 pelo rei Carlos III. Uma fonte garante que, em finais de 1769 e começos de 1770, na sequência da morte de Francisco Xavier de Mendonça Furtado, Secretário de Estado da Marinha e Ultramar, irmão de Sebastião José Carvalho e Melo, este teria desejado que o sucessor fosse Aires de Sá e Melo. D. José I preferiu, contudo, Martinho de Melo e Castro, então à testa da missão diplomática de Portugal em Londres. Aires de Sá e Melo era, manifestamente, um dos homens de mão do poderoso valido de D. José I – que o rei fez conde de Oeiras (1759) e depois marquês de Pombal (1769) – , a par de outros como José de Seabra da Silva, D. Luís da Cunha Manuel, D. Frei Manuel do Cenáculo, D. Frei Inácio de São Caetano e António Pereira de Figueiredo, sem esquecer alguns parentes, como o já referido Francisco Xavier de Mendonça Furtado, um outro irmão, Paulo de Carvalho de Mendonça, e o filho primogénito, Henrique de Carvalho e Melo.
Por decreto de 15 de fevereiro de 1775, Aires de Sá e Melo foi nomeado secretário-adjunto do marquês de Pombal para o despacho corrente, substituindo José de Seabra da Silva, caído em desgraça. Quando chegou a Lisboa, oriundo de Madrid, foi confrontado com a morte de D. Luís da Cunha Manuel, Secretário de Estado dos Negócios Estrangeiros e da Guerra e foi designado para esta pasta em 2 de setembro do mesmo ano. Ao que tudo indica, as duas nomeações foram inspiradas por Carvalho e Melo. Aos 60 anos, começava uma carreira política que iria durar pouco mais de uma década. Após a morte de D. José I, ocorrida em começos de 1777, D. Maria I, confirmou-o, em 14 de março, à testa da Secretaria de Estado dos Negócios Estrangeiros e da Guerra. Aqui se manteve até a doença o impedir. Contudo, aparentemente, muito do que ali se fez entre 1775 e 1786, nomeadamente em termos diplomáticos, poderá ter-se devido menos ao titular da pasta do que ao Secretário de Estado da Marinha e Ultramar, Martinho de Melo e Castro. Sabe-se que Aires de Sá e Melo foi sempre afeto a Espanha, contrabalançando o peso dos anglófonos, que estavam em clara maioria entre os colaboradores de D. Maria I. Entretanto, em tempos de
Adoeceu em março de 1786, tendo sido substituído interinamente na sua Secretaria de Estado por Martinho de Melo e Castro. Morreu em Lisboa, em 10 de maio, aos 71 anos. D. Maria I deu então a seu filho, João Rodrigues de Sá e Melo, o título de visconde de Anadia, à laia de recompensa dos serviços de seu pai. Veio a ser enviado extraordinário e ministro plenipotenciário em Viena (1791) e depois em Berlim (1791-1801) e Secretário de Estado da Marinha e Domínios Ultramarinos (1801-1809) e em 1808 ascendeu a conde de Anadia.